Lysyl oxidase enzyme molecule. Computer artwork showing the secondary structure of the enzyme lysyl oxidase (LOX). LOX is a homodimeric (composed of two identical subunits) enzyme that modifies collagen and elastin proteins so that they can crosslink, thus stabilising deposits of these proteins in the extracellular matrix (ECM). The ECM acts as a barrier and separates different cell types within tissues. It also provides structural support and regulates intercellular communication. This LOX enzyme is from a yeast (Pichia pastoris), and although structurally different from mammalian LOX, it is functionally the same.

Η λυσυλοξειδάση (LOX), γνωστή ως 6-οξειδάση πρωτεΐνης-λυσίνης, είναι ένα ένζυμο χαλκού που καταλύει τη μετατροπή μορίων λυσίνης σε αλδεΰδες  που σχηματίζουν διασταυρώσεις σε πρωτεΐνες εξωκυτταρικής μήτρας .Η αναστολή του μπορεί να προκαλέσει οστεολαθυρισμό [osteolathyrism], αλλά και η προς τα  πάνω ρύθμισή του από καρκινικά κύτταρα προάγει τη μετάσταση του υπάρχοντος όγκου.

Λυσυλο οξειδάση είναι ένζυμο που καταλύει το σχηματισμό αλδεϋδών [από υπολείμματα  λυσίνης]  σε πρόδρομα  κολλαγόνου και ελαστίνης με αποτέλεσμα την  σταυροσύνδεση  κολλαγόνου και ελαστίνης, η οποία είναι απαραίτητη για τη σταθεροποίηση των ινιδίων κολλαγόνου και για  ακεραιότητα και  ελαστικότητα της ώριμης ελαστίνης[σχηματίζονται πολύπλοκες διασταυρώσεις σε κολλαγόνο και ελαστίνη].

Η σημασία της  λυσυλοξειδάση  [μελέτες  ζώων]  βρέθηκε οτι αυτή αναστέλλεται είτε από διατροφική ανεπάρκεια χαλκού είτε με συμπλήρωση δίαιτας με αναστολέα της λυσυλοξειδάσης.  Αυτό οδήγησε σε λαθυρισμό , που χαρακτηρίζεται από κακό σχηματισμό οστών και αντοχή, υπερεκτατό δέρμα, αδύναμους συνδέσμους και αυξημένη εμφάνιση ανευρυσμάτων αορτής,ανωμαλίες που οφείλονται σε  μειωμένη διασύνδεση κολλαγόνου και ελαστίνης.

Η  LOX είναι κρίσιμη για την καρδιαγγειακή ανάπτυξη, αλλά παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του συνδετικού ιστού,στη νευρολογική λειτουργία,στην ανάπτυξη του αναπνευστικού συστήματος και του δέρματος[κολλαγόνο και ελαστίνη αντιπροσωπεύουν το 50-60% της σύνθεσης  του πνεύμονα και 75% του δέρματος].

Στα μοντέλα διπλού νοκ-άουτ LOX (Lox -/-) ο φαινότυπος του πνεύμονα  μοιάζει με αυτόν όπως σε εμφύσηματικούς ασθενείς.

Κλινική σημασία

Η έκφραση του LOX ρυθμίζεται από  παραγοντες HIFs, και, ως εκ τούτου, η έκφραση του LOX  ρυθμίζεται αυξητικά σε υποξικούς όγκους,οι δε ασθενείς με όγκους υψηλής έκφρασης LOX έχουν φτωχή συνολική επιβίωση. [αναστολή  LOX εξαλείφει τις μεταστάσεις σε ποντίκια].Η εκκρινόμενη LOX είναι υπεύθυνη για τις διεισδυτικές ιδιότητες των υποξικών καρκινικών κυττάρων μέσω της δραστηριότητας κινάσης εστιακής προσκόλλησης και της προσκόλλησης από κύτταρο σε μήτρα δημιουργώντας  μια θέση επιτρεπτή για μεταστατική ανάπτυξη.Στην πραγματικότητα, πρόσφατη έρευνα έδειξε ότι η υπερέκφραση του LOX είναι κρίσιμη για την προώθηση της ανάπτυξης και της μετάστασης σε αρκετούς καρκίνους, συμπεριλαμβανομένου  του μαστού,του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα,  και του παχέος εντέρου.

Η έκφραση LOX ανιχνεύθηκε επίσης σε μεγακαρυοκύτταρα, ή κύτταρα μυελού των οστών που είναι υπεύθυνα για την παραγωγή αιμοπεταλίων [ μοντέλο μυελοΐνωσης] βρέθηκε  εμπλοκή της  LOX στην ίνωση του μυελού των οστών.

Η LOX[ που εκκρίνεται από υποξικά κύτταρα όγκου ,διασυνδέει το κολλαγόνο στη βασική μεμβράνη είναι απαραίτητη για στρατολόγηση CD11b+ [μυελοειδη  κυτταρα] που προσκολλώνται στο σταυροσυνδεδεμένο  κολλαγόνο  και παράγουν ΜΜΡ2  για διάσπαση του κολλαγόνου, ενισχύοντας  ετσι την εισβολή των μεταστατικών κυττάρων όγκου. Αντίθετα, η αναστολή LOX αποτρέπει τη στρατολόγηση κυττάρων CD11b+ και τη μεταστατική ανάπτυξη.

Σε κύτταρα που δεν έχουν υποδοχείς TGF-β, μια ανεπάρκεια που είναι χαρακτηριστική του καρκίνου του πνεύμονα , η LOX βρίσκεται σε υψηλές συγκεντρώσεις και η  υψηλή έκφρασή της  σχετίζεται με υψηλό βαθμό εισβολής καρκινώματος .Η ανοδική ρύθμιση της λυσυλοξειδάσης είναι ένας προγνωστικός παράγοντας κακής πρόγνωσης σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα πρώιμου σταδίου.

Η λυσυλοξειδάση έχει πρόσφατα εμπλακεί στην αγγειογένεση του όγκου , ή στο σχηματισμό αιμοφόρων αγγείων[in vivo και in vitro] αυξάνει την έκφραση και την έκκριση του  VEGF, η οποία στη συνέχεια προάγει την αγγειογένεση με φωσφορυλίωση της πρωτεϊνικής κινάσης Β, ή Akt, μέσω του αυξητικού παράγοντα από αιμοπετάλια τον   PDGFRB.Υψηλά επίπεδα LOX συσχετίζονται  με υψηλή πυκνότητα αιμοφόρων αγγείων .

Οι αναστολείς  LOX είναι χρήσιμοι στην πρόληψη

1]της αγγειογένεσης

2]της εξέλιξης του όγκου

3]της μετάστασης

και θεραπεία  ινωτικών ασθενειών

α]νευροεκφυλιστικών

β]καρδιαγγειακών ασθενειών

που σχετίζονται με αναδιαμόρφωση της εξωκυτταρικής μήτρας.

ΣΗΜΕΙΩΣΗ: Η Ρεσβερατρόλη, η κουρκουμίνη ή επιγγαλοκατεχίνη, και η κερκετίνη καταστελλουν την LOX.

ΠΗΓΗ: Η ερευνητική Ομάδα του Κωνσταντίνειου